AMYOTROPHIE SPINALE: Un médicament contre le «syndrome de la poupée»

On l’appelle aussi le «syndrome de la poupée» car responsable d’une grave faiblesse dans les membres chez environ un enfant sur 6 à 10.000. Renverser la lésion musculaire chez ces enfants atteints d'atrophie musculaire spinale (SMA), une forme dévastatrice de maladie du motoneurone, qui affecte leurs muscles, est l’espoir, à terme, de cette recherche, de l'Université d'Edimbourg publiée dans l’édition de mars de la revue Human Molecular Genetics.

La recherche avait déjà suggéré que la maladie « s'attaque » aux nerfs et que l'atrophie musculaire était liée à cette dégradation des nerfs. Toutefois, cette recherche menée chez la souris suggère que les muscles commencent déjà à s'atrophier avant même que les nerfs soient endommagés. Mais elle montre aussi que l'évolution de la maladie pourrait être inversée avec un médicament, nommé SAHA dont l'efficacité a déjà été démontrée sur la durée de vie de souris modèles de SMA.

L'amyotrophie spinale (SMA) est une forme de maladie du neurone moteur causée par des mutations dans le gène SMN1, conduisant à la dégénérescence d'un type de cellules nerveuses dans la moelle épinière. Ces cellules nerveuses, les neurones moteurs, transmettent des messages du cerveau vers les muscles. Dans la SMA, la dégénérescence des motoneurones entraîne une faiblesse progressive des membres et du tronc, suivie par une atrophie musculaire. C'est aussi une maladie autosomique récessive, ce qui signifie qu'elle se développe lorsqu'un sujet a deux copies du gène défectueux, chacune héritée de chaque parent.

Le SAHA, un inhibiteur d'histone deacetylase (HDAC), est déjà approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour une forme très spécifique de cancer, ce qui faciliterait son utilisation éventuelle chez des personnes atteintes de SMA. Ces chercheurs de l'Université d'Edimbourg ont étudié comment la maladie affecte les nerfs, les conséquences sur les muscles et l'effet du médicament sur des modèles murins de la SMA.

La promesse des inhibiteurs d'HDAC : Dans la SMA les nerfs envoient des signaux aux muscles qui se dégradent, ce qui conduit à la perte des fibres musculaires. Les chercheurs se sont concentrés sur les muscles qui ne perdaient pas leurs signaux nerveux au début de la maladie, pour identifier d'éventuels changements dans le muscle Indépendamment des problèmes avec les nerfs. Cette première étape montre que la maladie commence à affecter le muscle avant même toute détérioration dans les nerfs.

Après avoir identifié les protéines dans le muscle des souris liées à la mort cellulaire, ils ont vérifié si ces changements protéiques observés chez les souris étaient également identifiés dans des échantillons de muscle prélevés sur des patients atteints de SMA.

Des recherches précédentes avaient suggéré que les inhibiteurs d'HDAC pouvaient réduire la perte de muscle. Sur le modèle de souris, ces inhibiteurs réduisent la sévérité de la maladie et que la souris vit plus longtemps. Enfin, les souris ayant reçu un inhibiteur d'HDAC SAHA par voie orale dès la naissance ne développent pas la maladie.

Les chercheurs concluent que le médicament SAHA, déjà approuvé par la FDA- pour une forme très spécifique de cancer- réduit les effets moléculaires de la SMA sur le muscle chez la souris et que certaines anomalies pourraient même être inversées en utilisant ces inhibiteurs d'HDAC. Il devrait donc être plus facile de tester ce médicament chez les personnes atteintes de SMA. Ce médicament prometteur, représente un espoir thérapeutique important, alors qu'il n'existe actuellement aucun remède contre la maladie.

Source: Human Molecular Genetics (2011) 20 (22): 4334-4344 doi: 10.1093/hmg/ddr360 Reversible molecular pathology of skeletal muscle in spinal muscular atrophy (Vignette NHS)