ATHÉROSCLÉROSE : Prévenir l'obstruction des artères en boostant l’autophagie

L'augmentation de l'activité de CMA freine la progression de l'athérosclérose

Les scientifiques se concentrent ici sur l'autophagie médiée par le chaperon (CMA : chaperone-mediated autophagy). » Ce processus apparaît nécessaire pour nous protéger contre l'athérosclérose, il s’aggrave et progresse lorsque le chaperon CMA décline, ce qui se produit naturellement au cours du vieillissement », explique l’auteur. « Nous démontrons ici que l'augmentation de l'activité de CMA peut être une stratégie efficace pour freiner l'athérosclérose et stopper sa progression ».

 

Le rôle clé du chaperon CMA : la protéine contribue à maintenir le fonctionnement normal des cellules en dégradant sélectivement les nombreuses protéines contenues dans les cellules. Ces protéines « chaperonnes » spécialisées se lient aux protéines du cytoplasme et les guident vers des structures cellulaires remplies d'enzymes appelées lysosomes pour être digérées et recyclées. L’équipe montre ici que la CMA, par son action rapide de dégradation rapide de certaines protéines clés, régule de nombreux processus intracellulaires, notamment le métabolisme du glucose et des lipides, les rythmes circadiens et la réparation de l'ADN.

 

L’étude : afin de décrypter le rôle de CMA dans l'athérosclérose, l’équipe travaille sur des souris modèles nourries avec un régime occidental riche pendant 12 semaines et surveille l'activité de CMA dans les aortes de ces modèles animaux d’athérosclérose. Les chercheurs constatent que :

 

• l’activité de CMA augmente en réponse au régime alimentaire ;
• après 12 semaines, l'accumulation de plaque devient significative ;
• l’activité CMA n'est plus détectée dans les macrophages et les cellules musculaires lisses artérielles -dont le dysfonctionnement est connu dans l'athérosclérose ;
• la plaque s’accumule dans les artères.
• CMA joue un rôle clé de protection des macrophages et des cellules musculaires lisses en aidant ces cellules à maintenir autant que possible un fonctionnement normal, au moins pendant un certain temps, jusqu'à l’arrêt de son activité avec une athérosclérose avancée ;
• ainsi, soumises à un régime riche en graisses, des souris totalement dépourvues d'activité de CMA développent des plaques d’athéromes plus importantes de 40 % que celles d’animaux témoins suivant également un régime riche en graisses, mais avec la protéine CMA fonctionnelle ;
• mais des souris modèles d’athérosclérose chez qui les chercheurs régulent génétiquement et positivement CMA, présentent des profils lipidiques sanguins considérablement améliorés, avec des niveaux de cholestérol nettement réduits par rapport aux souris témoins.

 

CMA perturbée et développement de la plaque d’athérome, quel processus sous-jacent ? Une CMA perturbée laisse les protéines endommagées s'accumuler à des niveaux toxiques, contribuant à l’athérosclérose, plus largement au vieillissement et, lorsque l'accumulation toxique se produit dans les cellules nerveuses, aux maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, d'Alzheimer et de Huntington.

 

Et chez l’Homme ? Les chercheurs apportent des preuves que la faible activité de la CMA est également corrélée à l'athérosclérose chez les humains. L’analyse chez 62 patients ayant subi un AVC de segments d’artères carotides affectés par la plaque montre que ceux présentant des niveaux plus élevés de CMA après leur premier AVC n’ont pas de nouvel AVC tandis que ceux présentant une faible activité de CMA ont un risque plus élevé de nouvel AVC. Le niveau d'activité de CMA après l'endartériectomie pourrait ainsi permettre de prédire le risque de nouvel AVC.

 

Augmenter CMA, booster l'autophagie, éliminer l'athérome : c’est la piste thérapeutique suggérée par l’équipe, qui soutient que l’activation de CMA pourrait être un moyen efficace d'empêcher l'athérosclérose de s'aggraver ou de progresser. Les lésions de plaque qui se sont formées chez les souris génétiquement modifiées sont en effet significativement plus petites et moins sévères que les plaques observées chez les souris témoins.

 

Les chercheurs ont déjà développé des composés médicamenteux permettant d’augmenter de manière sûre et efficace l'activité de CMA dans la plupart des tissus de souris et dans des cellules humaines.