COVID-19 : Immunosuppression et infection chronique, des occasions de mutation

En cas d’immunosuppression, une réplication virale prolongée accroît les opportunités de mutation

Le SARS-CoV-2 est un bêtacoronavirus à faible taux de mutation. Son ARN - son code génétique - est composé d'une série de nucléotides (structures chimiques représentées par les lettres A, C, G et U). Au fur et à mesure que le virus se réplique, ce code peut être mal retranscrit, ce qui cause ces erreurs ou mutations. Les coronavirus ont généralement un taux de mutation relativement modeste estimé à environ 23 substitutions de nucléotides par an. Les mutations qui pourraient changer la structure de la « protéine de pointe », qui se trouve à la surface du virus et lui donne sa forme caractéristique en forme de couronne, sont particulièrement préoccupantes. Car le virus utilise cette protéine pour se fixer au récepteur ACE2 à la surface des cellules de l'hôte, ce qui lui permet de les pénétrer, de détourner leur machinerie cellulaire, de se répliquer et de se propager dans tout le corps. La plupart des vaccins actuellement utilisés ou testés ciblent la protéine de pointe et on craint que des mutations puissent affecter l'efficacité de ces vaccins.

 

Une variante particulière : les chercheurs britanniques du consortium COVID-19 Genomics UK (COG-UK) dirigé à Cambridge identifient ici une variante particulière du virus qui comprend des changements importants qui semblent le rendre plus infectieux : la suppression de certains acides aminés, ΔH69 / ΔV70, dans une partie du pic la protéine. Pour la première fois, les scientifiques documentent comment ces mutations sont apparues chez un patient COVID-19 hospitalisé à Cambridge.

 

Chez un patient immunodéprimé : le sujet est un homme, âgé d’environ 60 ans, diagnostiqué avec un type rare de lymphome non hodgkinien (LNH) à lymphocytes B, qui avait récemment reçu une chimiothérapie, ce qui implique que son système immunitaire était gravement compromis. Après son admission, le patient a reçu un certain nombre de traitements, y compris le médicament antiviral remdesivir et le plasma de convalescence. Son état s’est détérioré et le patient a été admis en unité de soins intensifs (USI) et est décédé. Durant son hospitalisation, 23 échantillons viraux provenant majoritairement de son nez et de sa gorge ont été analysés et séquencés. C’est alors que les chercheurs ont observé la mutation du génome du virus :

• après les premières administrations de sérums de convalescence, l'équipe a observé un changement radical dans la population virale, avec un variant devenant dominant, portant des délétions ΔH69 / ΔV70, ainsi qu'une mutation dans la protéine de pointe connue sous le nom de D796H. Si la variante a semblé disparaître au début, elle est réapparue lors de l'administration du troisième cycle de remdesivir et de la thérapie plasmatique.

 «Ce que nous avons observé était une compétition entre différentes variantes du virus,

et nous pensons que cette compétition a été déclenchée par la thérapie par plasma de convalescence ».

 

Le variant qui a fini par l'emporter (portant la mutation D796H et les délétions ΔH69 / ΔV70) a initialement pris le dessus avant d'être dépassé par d'autres souches, mais est réapparu lors de la reprise de la thérapie. L'une des mutations observée est également présente dans la nouvelle variante britannique -mais rien n'indique que ce patient était le patient 0.

Dans des conditions strictement contrôlées, les chercheurs ont créé et testé une version synthétique du virus avec ces mêmes variantes, les délétions ΔH69 / ΔV70 et les mutations D796H à la fois individuellement et combinées. Les mutations combinées ont rendu le virus moins sensible à la neutralisation par plasma convalescent, un exemple typique de mutations que les virus acquièrent pour échapper à la pression immunitaire. La délétion ΔH69 / ΔV70 rend le virus 2 fois plus infectieux que la souche de départ.

 

Quelle implication pour les vaccins actuels ? « Étant donné que les vaccins et les thérapies visent la protéine de pointe, que nous la voyons muter chez notre patient, notre étude soulève le risque que le virus mute de manière à « déjouer » les vaccins ». Enfin, ce phénomène de mutation peu susceptible de se produire chez les patients dont le système immunitaire fonctionne bien, met en évidence la surveillance nécessaire lors du traitement de patients immunodéprimés, où une réplication virale prolongée accroît l’opportunité pour le virus de muter ».