DÉFICIT en OTC : Des cellules hépatiques à partir de tissus cutanés
Le déficit en ornithine transcarbamylase (OTC) est un trouble du métabolisme du cycle de l’urée, qui peut être fatal. Le cycle de l'urée est responsable de l'élimination des déchets azotés produits par la dégradation des protéines dans l'organisme. Si l'enzyme OTC est absente de ce cycle, l'accumulation d'ammoniac atteint des niveaux toxiques qui entraînent de graves troubles neurologiques voire le décès. Une équipe de l’Hôpital universitaire de Berne (Inselspital) vient de développer, à partir de tissus cutanés de patients atteints, des cellules hépatiques qui vont constituer le premier modèle cellulaire de test in vitro, à la fois pour mieux comprendre cette maladie rare et pour tester de nouvelles thérapies. Ces travaux, présentés dans la revue Hepatology représentent donc une étape importante dans la gestion de ce déficit qui ne dispose aujourd’hui d’aucun traitement.
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Le déficit en OTC qui se manifeste par une maladie sévère néonatale, affectant presqu'exclusivement les garçons, ou par des formes partielles d'apparition plus tardive est caractérisé par des épisodes d'hyperammoniémie pouvant entraîner des complications neurologiques et le décès.
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Le gène OTC est situé sur le chromosome sexuel (chromosome X). C’est pourquoi la manifestation néonatale est concentrée chez les nouveau-nés de sexe masculin. Chez les garçons, une déficience du gène OTC a un effet dramatique : la toxicité de l'ammoniac due à cette déficience est souvent mortelle. Cette carence en OTC ne bénéficie d’aucun traitement à l’heure actuelle. Cependant, en développant ce modèle de cellules hépatiques de patients atteints, l'équipe suisse propose le premier moyen de tester de nouveaux médicaments en laboratoire.
Création d'un premier modèle cellulaire de déficit en OTC
Un modèle cellulaire fin : l'équipe a d'abord généré des cellules hépatiques à partir de tissus cutanés de patients dans le cadre d'un processus élaboré. Un échantillon de tissu de la peau a été prélevé sur des patients déficients en OTC ainsi que sur un groupe témoin (individus en bonne santé). Ces échantillons ont été différenciés afin de « fonctionner » comme des cellules souches et générer des cellules hépatiques conformes à celles des patients. L’auteur principal, le Dr Alexander Lämmle, médecin-chef au département de pédiatrie et à l'institut universitaire de chimie clinique de l'Inselspital.
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« Nous observons que les cellules hépatiques induites sécrètent beaucoup moins d'urée que les cellules hépatiques réelles et saines, indépendamment du fait qu'elles proviennent de témoins sains ou de patients atteints ».
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En effet, les cellules souches technologiquement modifiées se caractérisaient par une absence totale d'aquaporine 9, une protéine de transport dans la membrane cellulaire. L’aquaporine 9, clé du fonctionnement d'une cellule hépatique artificielle : l’aquaporin 9 est responsable du transport de l'urée. Lorsque la formation d'aquaporine 9 est induite dans les cellules souches, les cellules hépatiques résultant du processus de différenciation sécrètent à nouveau des niveaux normaux d’urée. Cela va permettre aux scientifiques d’ajuster le modèle cellulaire à la pathologie.
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Tester des chaperons d’OTC : le déficit en OTC se caractérise par le fait que les structures complexes des protéines OTC ne fonctionnent pas correctement. Ces grosses protéines ont besoin d'assistants ou de chaperons pour s'assembler et fonctionner correctement. Ces chaperons veillent à ce que les molécules d'enzymes soient correctement repliées et que l'enzyme soit correctement préparée pour son utilisation ou réinitialisée par la suite.
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Ce nouveau modèle cellulaire de test va donc permettre non seulement « d’en savoir plus » sur la pathologie, mais aussi de tester ces « chaperons d’OTC ».
Source: Hepatology Nov, 2021 DOI: 10.1002/hep.32247 Aquaporin 9 Induction in Human iPSC-derived Hepatocytes Facilitates Modeling of Ornithine Transcarbamylase Deficiency
Cette actualité a été publiée le 23/02/2022 par