GLIOBLASTOME : Les promesses d’un médicament de l’Alzheimer

BACE1, un rôle clé protumoral

BACE1 est exprimée dans les macrophages associés aux tumeurs : la protéine BACE1 est en effet exprimée dans une classe de cellules immunitaires spécifique, celle des macrophages associés aux tumeurs (TAMs : tumor-associated macrophages) présents dans le microenvironnement tumoral. Les TAMs sont particulièrement abondants dans le glioblastome, ce qui a incité l'équipe de recherche, dirigée par le dr Shideng Bao à s’interroger sur l’efficacité des inhibiteurs de BACE1 à traiter ou à prévenir ce cancer du cerveau.

 

2 principaux types de TAMs : La plupart des TAMs favorisent les tumeurs et contribuent à la résistance au traitement, mais il existe aussi des TAMs suppresseurs de tumeurs. Il s’agirait donc de pouvoir développer une thérapie qui manipule cet équilibre au profit des TAMs suppresseurs de tumeurs. Lorsque les chercheurs passent au crible toute une base de composés afin d’identifier les candidats les plus efficaces contre les TAMs promoteurs de tumeurs, ils « tombent » sur le verubecestat.

 

Le verubecestat, inhibiteur de TAMs promoteurs de tumeur ? Le traitement de modèles précliniques de glioblastome par verubecestat permet ici de reprogrammer des TAMs promoteurs en TAMs suppresseurs, qui contribuent à détruire les cellules tumorales, y compris les cellules souches de gliome.

 

« Des changements qui réduisent considérablement la croissance tumorale » écrivent les auteurs, et avec encore plus d’efficacité lorsque le verubecestat est administré en association avec un rayonnement à faible dose".

 

Quel mécanisme d’action ? Les scientifiques expliquent que la capacité du verubecestat à reprogrammer des TAMs promoteurs en TAMs suppresseurs de tumeur tient à l'activité de 3 molécules, dont l'IL-6 (interleukine 6) et son récepteur sIL-6R, ainsi que STAT3 ( transducteur de signal et activateur de transcription 3). Ces molécules, ainsi que BACE1, plus abondamment exprimée sur les TAMs promoteurs induisent une cascade de signalisation qui aide finalement à favoriser les propriétés procancéreuses des TAMs promoteurs. L'inhibition de BACE1, avec le verubecestat, interrompt cette voie de signalisation protumorale.

 

Alors que le vérubécestat a déjà été approuvé pour une utilisation pour la maladie d'Alzheimer, cela pourrait permettre d’accélérer son autorisation de repositionnement dans le traitement du glioblastome.