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ALZHEIMER: Une molécule anti-RAGE pour nettoyer le cerveau des bêta-amyloïdes

Actualité publiée il y a 12 années 9 mois 3 semaines
Journal of Clinical Investigation

RAGE, c’est le nom d’une molécule qui joue un rôle central dans le transport des bêta-amyloïdes dans le cerveau des patients atteints par la maladie. Inhiber RAGE permettrait de réduire de 70 à 80% les niveaux de bêta-amyloïdes responsables du déclin cognitif. C’est l’approche prometteuse et l’aboutissement d’une longue recherche vers un composé permettant de stopper la maladie, que présente cette étude publiée dans l’édition du 12 mars du Journal of Clinical Investigation.

Ces scientifiques de l'University of Rochester et de l'Université de Californie du Sud ont réussi la synthèse de ce composé qui désactive RAGE chez la souris et permet une inversion des dépôts amyloïdes, un rétablissement de la circulation sanguine dans le cerveau, une réduction de l'inflammation, une restauration des capacités cognitives des souris. Une étude de phase II, portant alors sur 399 personnes avec un autre composé inhibiteur de RAGE avait été interrompu prématurément en novembre dernier, pour des raisons de sécurité du composé à des doses élevées et de premiers résultats insuffisants sur l'efficacité. Cependant l'élaboration d'un inhibiteur de RAGE reste d'actualité et motive toujours ces auteurs, le Dr Berislav Zlokovic, chercheur en neurosciences ex Université de Rochester et actuellement à l'Université de Californie. «Les bénéfices d'une inhibition de RAGE vont bien au-delà des données actuelles. RAGE est au cœur de nombreux mécanismes responsables des lésions dans les cerveaux des personnes atteintes par la maladie d'Alzheimer. En bloquant RAGE, on bloque des molécules essentielles au développement de l'inflammation dans le cerveau, un symptôme et facteur majeur dans la maladie d'Alzheimer ». Le Dr Zlokovic a été l'un des premiers scientifiques à décrire l'implication de RAGE dans la maladie d'Alzheimer, il y a une dizaine d'années, il publiait déjà un article dans la revue Nature Medicine, et montrait que RAGE faisait la navette en transportant la protéine bêta-amyloïde dans le sang dans le cerveau. Depuis lors, le blocage de RAGE a été un objectif incessant, mais difficile à atteindre pour les scientifiques qui cherchent à créer une nouvelle ligne de médicaments sur ce principe.


«C'est une toute petite molécule, très efficace et très ciblée et il est facile d'en faire la synthèse » : Dans cette récente étude, Zlokovic et Coll. ont étudié des milliers de composés anti-RAGE et en ont identifié 3 qui leur semblaient prometteurs, puis ont analysé leurs structures moléculaires pour créer des dizaines de candidats-molécules susceptibles d'inhiber RAGE. Un composé en particulier, nommé FPS-ZM1 semble particulièrement efficace. C'est une toute petite molécule qui traverse la barrière hémato-encéphalique et parvient cerveau, sur la zone ciblée.

Lorsque l'équipe teste FPS-ZM1 sur la souris modèle d'Alzheimer, les niveaux de bêta amyloïde dans le cerveau sont réduits de 70 à 80% en raison d'une action réduite de RAGE sur les bêta-amyloïdes, tout comme les niveaux des microglies activées, des cellules inflammatoires, d'également 80%. Le flux sanguin dans le cerveau s'améliore et revient pratiquement à un niveau normal, tout comme les capacités d'apprentissage. Par ailleurs, FPS-ZM1, en inhibant l'action de RAGE, réduit l'activité d'une molécule appelée NF kappa B, qui provoque aussi l'inflammation et l'activité de la bêta-sécrétase, qui joue un rôle clé dans la création de bêta-amyloïde. Enfin, le composé ne montre aucun signe de toxicité chez la souris.

C'est l'aboutissement de plusieurs années de travail et néanmoins, les scientifiques précisent qu'il reste encore un long chemin à parcourir avant de pouvoir confirmer l'efficacité de ce traitement chez l'Homme.

Source: Journal of Clinical Investigation doi:10.1172/JCI58642. « A multimodal RAGE-specific inhibitor reduces amyloid β–mediated brain disorder in a mouse model of Alzheimer disease”

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Cette actualité a été publiée le 15/03/2012

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